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Las concentraciones plasmáticas de viagra fueron más altas en mujeres que en hombres, mientras que las concentraciones del metabolito, UK-103,320, fueron más altas en hombres que en mujeres. Como resultado, las mujeres estuvieron expuestas predominantemente al medicamento sin cambios, mientras que los hombres a una proporción casi igual de medicamento y metabolito. Estos datos indican que la N-desmetilación de viagra a UK-103,320 es una vía importante de biotransformación de viagra en ratas macho. Las concentraciones de UK-95,340 generalmente estuvieron por debajo del límite de detección (30 ng/mL).

Un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas con citrato de viagra en un laboratorio contratado (Estudio No. 911/002), con dosis de 1.5, 5 y 60 mg/kg, se interrumpió después de una mortalidad inesperadamente alta y efectos tóxicos graves en los machos de dosis alta durante las semanas 3 y 4. Se realizó un estudio exploratorio para confirmar que el lote de viagra utilizado en el laboratorio contratado no inducía toxicidad grave.

Los únicos efectos relacionados con el tratamiento fueron un leve aumento relacionado con la dosis en los pesos del hígado y los riñones y posiblemente una ligera disminución en el aumento de peso corporal. Es importante destacar que la ausencia de muertes en este estudio confirma los resultados de estudios previos hasta 200 mg/kg y contrasta con los resultados del estudio en el laboratorio contratado. Posteriormente, se demostró que la mortalidad en el estudio de carcinogenicidad (Estudio No. 911/002) se debió a la administración de un compuesto citotóxico de otra compañía y no a viagra. Por lo tanto, el estudio de carcinogenicidad contratado fue inválido.

Tras la aparición de hipertrofia folicular tiroidea en ratas, se realizó un estudio de investigación para examinar la relación entre la inducción de enzimas hepáticas y la hipertrofia tiroidea en ratas. Dos grupos de 10 ratas hembras fueron tratadas oralmente con citrato de viagra a 200 mg/kg durante 29 días, y dos grupos de control recibieron solo el vehículo. Un grupo tratado y un grupo de control se utilizaron para evaluar la eliminación de tiroxina exógena. El otro grupo tratado y el otro grupo de control se utilizaron para medir los niveles plasmáticos de TSH y hormonas tiroideas, para el examen histopatológico del hígado y la tiroides, y para la determinación de la actividad de la UDP-glucuronil transferasa (UDPGT) en el hígado.

El tratamiento provocó la muerte de 2/20 ratas en los días 2 o 3. En el grupo tratado, hubo un aumento en el peso del hígado y la tiroides, asociado con una hipertrofia centrilobulillar mínima del hígado y una hipertrofia de las células foliculares tiroideas. También se observó un aumento en la actividad hepática de UDPGT, un incremento en la TSH y una disminución en las hormonas T3 y T4. Además, la eliminación de tiroxina exógena aumentó en los animales tratados. Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que la hipertrofia tiroidea asociada al tratamiento de las ratas con viagra se debe a la inducción de UDPGT hepático, lo cual aumentó la eliminación de la hormona tiroidea y, en consecuencia, provocó un aumento compensatorio de TSH en el plasma, estimulando la glándula tiroides.

Las determinaciones de los niveles plasmáticos del medicamento y su metabolito mostraron que las hembras estuvieron predominantemente expuestas a viagra, mientras que los machos estuvieron expuestos casi exclusivamente al metabolito. No se registraron muertes relacionadas con el tratamiento. Se observó cromodacriorrea en los 3 grupos tratados. El aumento de peso corporal y el consumo de alimentos se incrementaron en la dosis baja y, en menor medida, en la dosis media. Se observó una tendencia a una reducción en el aumento de peso corporal en la dosis alta; sin embargo, no se puede establecer una relación directa con la administración del compuesto. En la dosis alta, se observaron disminuciones en bilirrubina y triglicéridos plasmáticos, e incrementos en urea, proteínas totales y colesterol en plasma, lo que sugiere cambios metabólicos inducidos por el compuesto en el hígado. El aumento del peso hepático, asociado a una leve hipertrofia centrolobulillar, indica una respuesta adaptativa. La hipertrofia tiroidea ocurrió en ambos sexos en la dosis alta y en una menor incidencia en machos de dosis media, lo cual se consideró como un fenómeno secundario relacionado con el aumento en la eliminación hepática de la hormona tiroidea. Aunque no se midieron las hormonas tiroideas ni la eliminación hepática en este estudio, se demostraron cambios en estos parámetros en un estudio exploratorio (Estudio No. 96010). La hipertrofia de la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal se presentó con una incidencia relacionada con la dosis en las dosis media y alta y se asoció con un aumento en el peso del órgano a 60 mg/kg.

Las concentraciones plasmáticas de viagra y UK-103,320 fueron similares en machos y hembras y aumentaron con la dosis, aunque de manera subproporcional en la dosis alta. La proporción de UK-103,320 en relación con viagra varió mínimamente (18-24%) en el rango de dosis examinado, lo que indica que no hay saturación detectable en esta vía metabólica. Las concentraciones de UK-95,340 generalmente estuvieron por debajo del límite de detección (30 ng/mL). Se observó emesis y salivación a la dosis de 100 mg/kg, y lagrimeo, enrojecimiento conjuntival y una disminución transitoria en la amplitud del reflejo pupilar a todos los niveles de dosis. No hubo evidencia de un cambio convincente en la presión arterial, dada la variación espontánea en este parámetro. La frecuencia cardíaca aumentó a 30 y 100 mg/kg, lo cual probablemente representa una respuesta refleja a las propiedades vasodilatadoras del compuesto. Las disminuciones en los intervalos PQ y QT del ECG en estas dosis fueron secundarias a los cambios en la frecuencia cardíaca. Dos animales de dosis alta mostraron un aumento moderado del colesterol plasmático, que no se consideró de importancia toxicológica. Se encontró una arteritis de una rama extramural de una arteria coronaria en una hembra de dosis alta, lo cual se consideró un hallazgo espontáneo dada su morfología y la incidencia de fondo en perros Beagle en nuestros laboratorios. El NOAEL en este estudio fue de 100 mg/kg.

Los perros estuvieron expuestos a concentraciones de viagra y UK-103,320, que aumentaron con la dosis, aunque de manera subproporcional en la dosis alta. La proporción de UK-103,320 en relación con viagra varió mínimamente (15-19%) en el rango de dosis examinado, indicando que no hay saturación detectable de esta vía metabólica. Las concentraciones de UK-95,340 generalmente estuvieron por debajo del límite de detección (30 ng/mL). En las dosis media y alta, el compuesto provocó una baja incidencia de emesis y salivación transitoria. Se observó una moderada incidencia de heces blandas y líquidas en todas las dosis. No hubo evidencia de cambios consistentes en la presión arterial, aunque hubo aumentos en la frecuencia cardíaca a 20 y 80 mg/kg. Los cambios en el ECG (aumento de la amplitud de la onda P y disminuciones en los intervalos PQ y QT) se esperaban debido al aumento en la frecuencia cardíaca. Hubo un aumento moderado en el colesterol plasmático a la dosis alta. Se observó una leve arteritis coronaria en un animal de dosis alta, pero considerando las características morfológicas de este hallazgo y la alta incidencia de fondo en perros Beagle en nuestros laboratorios, no se consideró relacionado con el tratamiento. El NOAEL en este estudio fue de 80 mg/kg.